Occupé dès le Paléolithique moyen, le site connut un important établissement au Néolithique et à l'ge du Bronze. Les tombes de l’ge du Bronze Ancien et l’abondant matériel céramique datant du Bronze Moyen témoignent de la permanence de l’occupation du tell. La ville pourrait être identifiée à Nija, connue des textes égyptiens, akkadiens et hittites relatifs aux campagnes égyptiennes en Syrie du Nord et à l’occupation hittite entre le 16e et le 14e siècle avant notre ère. Par ailleurs, une stèle hittite hiéroglyphique du 9e siècle découverte en 1937 fait référence à la construction de la ville, dont le nom demeure inconnu, par le roi Urhilina de Hamath, l’actuelle Hama, et à la dédicace d’un monument à la déesse Ba‘alatas.

À l'époque perse, la ville aurait porté le nom de Pharnakè, puis dans la foulée des victoires d’Alexandre le Grand, elle reçut le nom de Pella et fut le siège d’une garnison macédonienne. Elle fut ensuite rebaptisée du nom d’Apamée, en l’honneur de son épouse, la princesse perse Apama, lorsque Séleucus Ier Nicator, y installa une fondation coloniale en 300/299 av. J.-C. Apamée constitua dès lors une importante base militaire des rois séleucides. D’après Strabon, c’est là que Séleucus Nicator gardait ses cinq cents éléphants et élevait ses chevaux.

Au tout début de notre ère, sa population (ville et campagne) s’élevait probablement à environ 500.000 habitants, d’après le témoignage du recensement de Quirinus en l’an 6 (117.000 hommes libres). Plusieurs inscriptions attribuent à la ville le titre Claudia Apamea indiquant qu’elle fut l’objet de l’attention particulière de l’empereur romain Claude, à qui il faut sans doute attribuer les premiers travaux d’adduction d’eau. Elle bénéficia à nouveau des largesses impériales lors de sa reconstruction au lendemain du tremblement de terre désastreux de 115, qui fut à l’origine d’un renouvellement important de son urbanisme. Sa position stratégique lui valut encore l’installation durant plusieurs hivers de la IIe Légion Parthique (215-218, 231-233, 242-244), lors d’expéditions romaines contre les Parthes. La ville tomba cependant brièvement aux mains du roi sassanide Shapour en 252 ; son nom figure sur les inscriptions de Naqsh-i-Rustam, parmi la liste des 37 cités romaines prises par les Sassanides.

Dès le début du 4e siècle, Apamée était à la tête d’un important évêché. Au début du 5e siècle, elle devint capitale de la province de Syria Secunda et siège d’un archevêché. Plusieurs tremblements de terre endommagèrent la ville au cours des siècles. Les deux séismes de 526 et 528 dont souffrit également Antioche furent l’occasion d’un vaste programme de reconstruction sous Justinien, avant que la ville soit ravagée et incendiée en 573 par les Perses. D’après les sources, 292.000 captifs furent déportés après le sac de la ville par Adaarmanès. Sous domination sassanide entre 612 et 628 date à laquelle elle fut puis reprise par Héraclius, elle finit par ouvrir ses portes aux Arabes à l’issue de la bataille du Yarmouk en 636. L’occupation de la ville est bien attestée par l’archéologie pour les époques omeyyades et abbasides. L’acropole sous le nom d’Afamya continuera également à être un enjeu stratégique de tout premier ordre à l’époque des Croisades entre les Francs d’Antioche et les Musulmans aux mains desquels elle tomba, prise d’assaut par Nour ed-Din en 1149. Malgré les désastreux tremblements de terre de 1157 et 1170, les fouilles ont révélé la poursuite de l’occupation de certains quartiers de la ville basse jusqu’à l’époque mamelouke (14e siècle) alors que la citadelle, où la majeure partie de la population s’était retirée, fut construite dans la première moitié du 13e siècle. La mosquée et le caravansérail datant du 16e ou du début du 17e siècle témoignent encore du passage des pèlerins ottomans sur la route de Constantinople à la Mecque.